质子泵抑制剂－兰索拉唑在预防和治疗应激性溃疡中的应用

付兆国(医院)姜泊(医院)李兆申(第二医院)

中华医学杂志,

,96(44):-.DOI:10./cma.j.issn.-..44.

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应激性溃疡(SU)是机体在受到严重创伤、重症疾病或严重心理障碍等应激状态下，特别是在大手术、休克、大面积烧伤、颅内病变或感染，尤其是并发肝、肺、肾等多器官脏器功能衰竭时，发生的急性胃、十二指肠黏膜糜烂和(或)溃疡，可并发消化道出血和穿孔，使原有的疾病恶化，危及患者的生命。一般认为，原发病越重，SU的发病率则越高[1]，且程度越重。在创伤、休克、严重感染、重要器官衰竭等重度应激的情况下，急性胃黏膜糜烂和(或)溃疡往往在数小时至数天内即出现，内镜检查其发生率可达到%[2]，因此临床危重症患者必须用药物预防应激性溃疡。

一、应激性溃疡(SU)的病因、临床表现和诊断1SU发生的病因：

多种疾病都可导致SU的发生，其中最常见的应激源主要有：(1)严重创伤以及各种困难、复杂的大手术后；(2)全身严重感染；(3)重型颅脑外伤；(4)严重烧伤；(5)休克、心、肺、脑复苏术后；(6)多脏器功能障碍综合征；(7)严重心理应激，如过度紧张、精神创伤等[1]；(8)心脑血管意外；(9)类固醇激素、抗癌药物、阿司匹林等药物的使用。

2应激性溃疡临床表现和诊断：

死亡率高、预后差是SU的主要临床特点。SU常无明显的前驱症状(如反酸、胃痛等)，主要表现为失血性休克与上消化道出血(呕血或黑粪)症状。对于无显性出血的危重患者，不明原因血红蛋白浓度降低超过20g/L、粪便或胃液潜血试验阳性，应当考虑SU伴有出血的可能。若发生穿孔，则可出现急腹症症状与体征。SU大多发生在原发病起病的3～5d内，少数可延长至2周。内镜检查时可发现以胃体部多见的病变，食管、空肠及十二指肠较少见，病变的形态主要为多发性糜烂、溃疡。有应激病史、在原发病后2周内发生上消化道出血、穿孔等症状，病情允许的情况下应立即做内镜检查，如有溃疡、糜烂等病变的存在，SU的诊断即可成立[1]。

二、质子泵抑制剂(PPI)在预防和治疗SU中的应用

应激性溃疡(SU)是临床上常见的疾病，其发病率占危重病患者的80%以上，死亡率可达40%～60%甚至更高[3]，临床上对SU的治疗缺乏有效的措施，因此，预防SU的发生更加重要。预防的关键在于治疗原发病，如纠正低血压、抗休克、控制感染等。同时应针对SU的发病机制进行防治。目前国内外对应激性溃疡的高危患者经常使用抑酸药预防，并且常采用应激发生后或者手术后预防性给药，但是如果能在可预知的应激源出现之前提前用药，增强黏膜的防御能力，理论上可以达到更好的预防效果。预防应激性溃疡的常用药物有硫糖铝、抗酸剂、H2受体拮抗剂(H2RA)、质子泵抑制剂(PPI)。

质子泵抑制剂是治疗各种酸相关性疾病的一类药物，是临床上应用广泛、疗效最好的药物，被推崇为危重患者预防应激性溃疡的药物。质子泵抑制剂的抑酸作用强且特异性高，持续用药没有耐受性，作用持久且递增，3～5d可达稳态，控制胃内的pH稳定，同时其继发性高胃泌素血症也有利于增加胃黏膜血流和黏膜的修复，预防应激性溃疡的效果优于H2RA，是临床上最常用、最有效的预防SU的药物。目前，PPI在亚洲及欧洲是预防应激性溃疡的首选药物。一项多中心研究显示，需抑酸制剂预防SU的患者当中，76%选择PPIs，而H2Ras仅占23%[4]。近年来，随着围手术期使用PPI预防SU的文献发表，PPI的使用领域逐渐从消化系统向外科扩展，其使用量也呈现出不断递增的趋势。

三、兰索拉唑在预防和治疗SU的应用

应激性溃疡主要表现为消化道出血，一旦发生，将导致患者的病情进一步加重甚至死亡，所以预防和治疗应激性溃疡是临床工作者一项重要的任务，质子泵抑制剂为临床工作者提供了重要的防治手段。质子泵抑制剂主要包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等。兰索拉唑作为经典的质子泵抑制剂，其疗效和安全性已在长期的临床工作中得到很大程度的认可，值得临床上推广使用。

1兰索拉唑对出血一休克所诱发的应激性胃溃疡具有预防和治疗作用：

临床上麻醉、手术、失血、脑缺血等应激状态下，由于肾上腺髓质分泌增多、交感神经兴奋等一系列内分泌、免疫功能、代谢及血流动力学的改变而引起急性胃黏膜损害，很容易发生应激性溃疡。

许华等[5]以奥美拉唑为对照，观察了兰索拉唑对出血性休克所致大鼠应激性胃溃疡形成的防治作用。试验结果表明，兰索拉唑60、30、15mg/kg预防性给药，可呈剂量依赖性地抑制出血性休克所诱发的胃黏膜溃疡的形成，降低胃黏膜损伤指数。病理学检查结果显示，失血大鼠胃黏膜上皮细胞大部分脱落，胃小凹细胞及各种腺细胞不同程度坏死，且有部分细胞液化；而预防性用药组大鼠的胃黏膜破坏程度则明显减轻，其固有层较完整，溃疡和坏死明显减少，表明兰索拉唑对出血一休克所诱发的应激性胃溃疡具有预防和治疗作用。其保护机制除了对胃酸分泌的抑制作用外，可能还会涉及其他方面，如降低了胃黏膜内的炎性介质、增加胃黏膜的血流量等。兰索拉唑预防性给药对黏膜的保护作用对预防临床上某些应激状态下胃和十二指肠溃疡的发生可能具有重要意义。

2兰索拉唑预防高血压脑出血继发应激性溃疡安全有效：

应激性溃疡是高血压脑出血常见的并发症，其为脑出血预后不良的主要因素之一。高血压脑出血的急性期并发应激性溃疡出血率为14%～76%，导致其病死率高达78.6%[6]。

兰索拉唑为一种导入氟元素的新型质子泵的抑制剂，由于氟元素的导入，使兰索拉唑有更高的生物利用度和更强的质子泵抑制作用。与H2受体阻滞剂比较，它的制酸能力更强，能治愈H2受体阻滞剂无效的酸相关性疾病。一次性口服30mg可抑制胃酸分泌80%～97%，服用7d抑制达90%。且服用后3d测定24h的pH值，可使pH达3～5，达到预防应激性溃疡的要求。

广西医院急诊内科应用兰索拉唑30mg预防高血压性脑出血于用药后3、6、9d分别测量胃内pH值，均达到pH值4以上，较对照组(不应用任何预防发生应激性溃疡的药物)明显增高(P0.01)，使应激性溃疡的发生率明显下降(P0.01)，收到较满意的疗效。同时两组病死率比较，兰索拉唑组也显著低于对照组(P0.05)。初步表明兰索拉唑每日1次用药为预防高血压脑出血继发应激性溃疡的有效办法。应用时间以2周为宜，治疗中未发现药物的不良反应，值得推广使用[7]。

3兰索拉唑可有效防治呼吸衰竭并发应激性溃疡：

呼吸衰竭是导致慢性阻塞性肺部疾病(COPD)死亡的重要原因之一，一旦合并有应激性溃疡则原有的基础疾病更加危险。如何早期预防应激性溃疡，避免多脏器的功能衰竭(MOF)十分重要。

预防性应用胃黏膜保护药物，对减少呼吸衰竭并发应激性溃疡的发生率有明显作用。采用制酸剂PH值控制在3.5以上，对减少消化性溃疡有明显效果，所以目前对于呼吸衰竭并发应激性溃疡的治疗主要是控制胃液PH值。兰索拉唑可抑制酶活性，从而产生强大的制酸作用，对控制溃疡的发生有明显作用。

李迎军[8]研究了兰索拉唑和法莫替丁治疗慢性阻塞性肺疾病、肺源性心脏病并发呼吸衰竭患者的效果。研究表明，采用兰索拉唑治疗应激性溃疡的发生率明显低于法莫替丁，胃液pH值改善明显优于法莫替丁，差异有统计学意义(P0.01)。

周峥等[9]学者临床观察了兰索拉唑对COPD合并呼吸衰竭需要机械通气患者应激性溃疡的预防及治疗效果。结果表明药物治疗效果欠佳需要机械通气呼吸衰竭患者早期预防应用兰索拉唑应激性溃疡发生率(3.3%)明显低于未使用H2受体或质子泵抑制剂时应激性溃疡发生率(23.3%)，其病死率也大大降低(由16.7%降至3.3%)。

4兰索拉唑预防急性重型颅脑损伤患者应激性溃疡：

颅脑损伤后，应激性溃疡是常见的并发症之一，重度颅脑损伤的患者，发生率达16%～47%，出血后的病死率达30%～50%[10]，而且增加医疗成本。减少或避免重型颅脑损伤患者应激性溃疡的发生率，对患者大有好处。

应激性溃疡重在预防，对于高危患者应高度警惕，早预防、早治疗，一旦发生将增加患者的病死率及治疗成本。胃酸在SU的发生中起决定性作用，因此，抑制胃酸分泌成为预防SU的有效方法。兰索拉唑因其作用机制独特，特异性高，抑酸作用强，时间久，可有效地抑制胃酸分泌，由于其结构不同，较奥美拉唑有较高的生物利用度，且价格便宜而受到青睐。

陈锋等[11]比较了兰索拉唑与奥美拉唑预防急性重型颅脑损伤患者应激性溃疡的疗效。结果表明，兰索拉唑预防急性重型颅脑损伤患者应激性溃疡的疗效优于奥美拉唑，值得临床上推广应用。

5兰索拉唑预防急性脑血管病性应激性溃疡：

急性脑血管病是脑部血管病变引起的急性脑局灶性血液循环障碍，引起急性脑损害的症状。该病是中老年发病、致残、致死及复发率最高的疾病，而伴有应激性溃疡的患者死亡率达到50%～78.6%。急性脑卒中患者部分可出现多脏器功能衰竭，特别是并发应激性溃疡出血的发生率特别高，尤其是老年人，其死亡率高达80%。

从理论上分析兰索拉唑由于直接抑制H＋的分泌，迅速提高胃液的PH，应能更有效地治疗上消化道出血。国外曾报道分别用雷尼替丁和兰索拉唑治疗应激性溃疡上消化道大量出血，两组疗效差异十分显著，兰索拉唑的止血效果优于雷尼替丁。陈剑群等[12]通过临床试验观察急性脑血管病患者，采用兰索拉唑和雷尼替丁的应激性溃疡发生率及死亡率，两种药物的不良反应和对胃液pH的影响。结果显示，急性脑血管病早期使用兰索拉唑或雷尼替丁预防应激性溃疡和上消化道出血是有效的，两者的疗效相当。但是，雷尼替丁组的不良反应发生率显著高于兰索拉唑组。结果表明，兰索拉唑能有效地预防急性脑血管病应激性溃疡的发生，降低疾病的死亡率，具有不良反应少、服用方便的优点，更适合老年患者。

6兰索拉唑预防重度烧伤应激性溃疡出血：

重度烧伤本身病情就十分危重，若并发应激性溃疡出血，患者的抢救治疗非常困难，死亡率非常高，因此预防重度烧伤应激性溃疡出血不容忽视。

兰索拉唑在结构上与奥美拉唑不同，虽然都是吡啶类的H＋－K＋－ATP酶抑制剂，但由于兰索拉唑具有三氟乙氧酸代基，其生物利用度比奥美拉唑高30%，亲脂性也较后者强。兰索拉唑并不直接作用于质子泵，而是在壁细胞微管的酸性环境中，形成活性亚磺酰胺衍生物代谢物，将质子泵的巯基氧化，使其失活。质子泵一旦被兰索拉唑的代谢物失活后，其作用不能恢复，需等新的质子泵形成后，再恢复其泌酸作用。因此，1次口服兰索拉唑30mg，抑酸作用可持续24h以上。兰索拉唑阻断了胃酸分泌的最后通道，故能强力抑制基础酸分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素、食物刺激引起的胃酸分泌。兰索拉唑不仅有很强的抗HP作用，而且还能刺激胃窦G细胞释放大量胃泌素，致血清胃泌素水平升高，增加胃黏膜血流量及对胃肠细胞起营养作用，它还能升高胃黏膜电位，维持胃细胞膜的稳定性，保护胃黏膜屏障功能。兰索拉唑对各种刺激性胃损伤和胃酸分泌都有理想的防治作用，有利于应激性溃疡病变黏膜的修复、愈合及止血。

王智康等[13]比较了兰索拉唑与奥美拉唑预防重度烧伤应激性溃疡出血的疗效。临床表明：兰索拉唑是一种安全、有效的预防重度烧伤应激性溃疡出血的药物。

四、兰索拉唑临床不良反应

应激性溃疡是危重症患者的严重并发症，其病死率高。所以，我们应当充分认识其发病的原因，合理的预防用药以及实行积极有效的护理措施。兰索拉唑作为经典的质子泵抑制剂，以其独特的优势在临床工作中得到很大程度的认可，值得临床上推广使用。

然而，在利用其优势治疗疾病的同时，兰索拉唑不良反应发生的报道也日渐增多，其在临床上应用的不良反应主要包括发热、皮疹、痉痒、头痛、便秘、腹泻，其中最突出的就是腹泻。具体来说，应用兰索拉唑可能引起患者血液、神经、消化、循环、内分泌等系统的不良反应，以及水肿、过敏、骨折、胃酸分泌减少、视力损伤、急性间质性肾炎，横纹肌溶解，自身免疫综合征等多种症状。建议在临床应用兰索拉唑时，应严格按照药品说明书和相关指南，对症用药，控制用药的剂量与疗程，减少药品不良反应的发生。同时，在提高兰索拉唑用药安全性的同时，还要注重其联合用药，尤其是与中、西药物联合用药的指征、用法、用量、疗程的研究，以提高兰索拉唑用药合理性和高效性。

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