近日，爱尔兰皇家外科学院生理学和医学物理系的研究者在TrendsinPharmacologicalSciences杂志上发表了题为"OpportunitiesandchallengesformicroRNA-targetingtherapeuticsforepilepsy"的文章。癫痫是一种常见而严重的神经系统疾病，以反复自发性发作为特征。一线药物治疗包括通常针对离子通道和神经递质系统的小分子抗癫痫药物，但这些药物在30%的患者中失败，既不能阻止癫痫的发展，也不能阻止癫痫的进展。一个新兴的治疗靶点是microRNA(MiRNA)，这是一种对蛋白质集进行负面调节的非编码小RNA。它们的多靶向作用为某些类型的癫痫提供了独特的优势，这些癫痫具有复杂的潜在病理生理，如颞叶癫痫(TLE)。MiRNA可以被设计的反义寡核苷酸(ASO；例如，antimiRs)抑制。在这里，作者概述了基于miRNA的疗法的前景。在本文中，作者回顾了基于核酸的方法的设计考虑，以及开发治疗癫痫的miRNA靶向分子的挑战和下一步。成熟的miRNA是通过多步骤过程产生的。MiRNAs最初转录为相对较大(可能超过1kb)的发夹结构，称为pri-miRNA。这个过程在细胞核中被酶Drosha裂解，产生一个核苷酸(nt)的茎环前期mirna，随后从细胞核运输到细胞质。Dicer酶识别pre-miRNA并切割茎环，留下一个不完美的~-nt的miRNA双工体，每个末端都有一个~2-nt3的突出部分。然后，将前miRNA双链热力学上不稳定的一端上传到Argonaute(AGO)蛋白内的结合袋中，形成RNA诱导沉默复合物(RISC)。然后，携带miRNA的RISC沿着mRNAs传输，寻找互补结合位点，一旦发现含有~7-8-nt种子匹配的mRNA靶标(通常在3非翻译区(UTR)内)，就会触发靶标降解或翻译抑制。因此，miRNAs在调节细胞转录格局中起着关键作用。单个miRNA可能有几十个靶点，因此它们被视为限制细胞蛋白质"噪音"的网络分子。由于这种短种子的要求，单个miRNA有几十个甚至可能数百个潜在的目标。单个miRNA可以作用于几个不同的途径，或者一个mRNA靶点可能包含多个miRNA的位点，这可以增加负调控的强度。各种机制限制了潜在的靶点池，包括miRNAs和mRNA的细胞类型特异性表达和RNA区隔。值得注意的是，几个富含神经元的miRNAs集中在突触处，这使它们与参与树突形成和突触可塑性的mRNAs密切接触。交联技术使研究人员能够识别哪些miRNA与哪些mRNA靶标结合，从而了解它们是如何调节大脑中的关键功能的。这种方法和对miRNAs的功能研究已经证明了miRNAs的关键作用，包括胶质增生、神经炎症、离子通道功能、突触连接、髓鞘形成、神经元分化和神经元形态。越来越多的证据表明，在癫痫和其他脑部疾病中，miRNA的分布是失调的，这增加了通过过度或低表达关键miRNAs来治疗疾病的前景。实验中的miRNAs过表达通常是使用双链合成的miRNA"模拟"分子来实现的。然而，这些小分子可以饱和miRNA途径，可以在通常不存在的细胞中引起miRNA的异常表达，并且在体内输送到大脑时与毒性和死亡率有关。因此，这种方法在基于miRNA的疗法的开发中受到的

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